文章题目：Alginate Oligosaccharide Alleviates Age-Related Hearing Loss via TFEB-Associated Autophagy Restoration to Attenuate Oxidative Stress and Inflammation

发表期刊：European Journal of Pharmaceutical Sciences

影响因子：5.1（JCR2026，Q1）

通讯单位：济宁医学院

        年龄相关性听力损失（ARHL）是一类危害广泛的感音神经性疾患，随年龄增长而渐进性加重，核心病理在于耳蜗毛细胞与螺旋神经节神经元不可逆的退行性丢失。由于哺乳动物听觉感觉上皮缺乏再生能力，这种损伤一旦形成便难以逆转，目前临床仍缺乏有效的药物干预手段。褐藻寡糖（Alginate oligosaccharide，AOS）作为褐藻来源的天然寡糖，已被证实具有抗氧化、抗炎与抗细胞衰老等多重生物活性，在多种衰老相关模型中展现出保护效应，但其在听觉系统衰老中的作用尚不清楚。该研究以D-半乳糖（D-gal）诱导的HEI-OC1细胞与耳蜗外植体衰老模型，以及自然衰老C57BL/6J小鼠为对象，系统探究AOS对年龄相关性听力损失的防护效应，并结合多组学分析阐明其分子机制。

        研究首先证实AOS可有效缓解D-gal诱导的听觉细胞衰老。在HEI-OC1细胞与耳蜗外植体中，D-gal处理会大幅提升衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性，并显著上调P16与P21等衰老标志物的表达；经AOS预处理后，SA-β-gal阳性细胞明显减少，P16与P21的mRNA及蛋白水平均显著回落，细胞与组织的衰老表型得到明显改善，提示AOS能够从细胞层面延缓衰老程序的启动（图1）。

图1 AOS缓解D-gal诱导的HEI-OC1细胞与耳蜗外植体衰老

        为解析AOS的作用靶点与通路，研究者整合网络药理学与转录组学展开分析。通过比对AOS成分靶点与ARHL疾病靶点，筛选出大量交集靶标，功能富集提示氧化应激、炎症反应、细胞衰老与自噬为核心调控通路，并进一步识别出与TRP通道、PI3K-Akt、钙信号等相关的枢纽基因，提示AOS可能通过多靶点、多通路协同发挥作用，为后续机制研究指明方向（图2）。

图2 网络药理学与转录组学整合分析揭示AOS抗ARHL的氧化应激、炎症与自噬机制

        在氧化应激层面，D-gal会显著升高活性氧（ROS）水平、增强线粒体超氧化物产生并破坏线粒体膜电位，造成明显的氧化损伤；AOS预处理可大幅降低ROS与线粒体超氧化物的荧光强度，恢复线粒体膜电位稳定，减轻氧化应激对听觉细胞的损伤（图3）。

图3 AOS减轻D-gal诱导的氧化应激

        炎症应答方面，D-gal持续激活NF-κB/NLRP3炎症轴，促使耳蜗组织中促炎因子表达上调；AOS干预明显抑制NF-κB与NLRP3的活化，降低促炎因子水平，缓解耳蜗局部的慢性炎症状态（图4）。

图4 AOS缓解D-gal诱导的炎症反应

        自噬稳态的恢复是AOS发挥作用的关键环节。研究发现D-gal会抑制转录因子EB（TFEB）的核转位并扰乱自噬流，而AOS可促进TFEB入核、上调LC3B并降低p62累积，重建耳蜗组织的自噬稳态（图5）。进一步机制实验显示，使用自噬抑制剂（BafA1、3-MA）或阻断TFEB核转位，均能明显削弱AOS的抗衰老、抗氧化与抗炎效应，证实TFEB相关的自噬信号通路介导了AOS的耳蜗保护作用（图6、图7）。

图5 AOS恢复D-gal诱导的自噬功能异常

图6 自噬抑制削弱AOS的抗衰老、抗氧化与抗炎效应

图7 TFEB相关信号参与AOS调控的自噬过程

        在体内衰老模型中，研究者以青年（2月龄）与老年（8月龄）C57BL/6J小鼠为对象长期给予AOS，结果显示老年小鼠的听性脑干反应（ABR）阈值显著升高，而AOS干预明显降低了阈值水平，减缓毛细胞与螺旋神经节神经元的年龄相关性丢失，并降低耳蜗衰老标志物累积；同时AOS抑制脂质过氧化产物堆积、提升抗氧化酶活性，抑制NF-κB/NLRP3活化，并在耳蜗内恢复TFEB的表达与核定位，从整体层面重建自噬稳态、改善听觉功能（图8）。

图8 AOS减轻老年小鼠年龄相关性听力损失与耳蜗衰老

        综合来看，AOS可通过激活TFEB相关的自噬信号，协同抑制氧化应激与炎症反应，有效缓解年龄相关性耳蜗功能退化与细胞衰老，为以膳食寡糖干预听觉衰老提供了扎实的实验依据。该研究主要基于细胞与动物模型，后续仍需开展人体相关试验验证其安全性与有效性，且AOS的适宜剂量与长期获益仍有待细化，但已初步展现出其作为延缓耳蜗衰老候选功能因子的潜力。

        原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ejps.2026.107703

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作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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