文章题目：Alginate oligosaccharides improve high-fat induced hepatic steatosis via PGC-1α-mediated lipophagy and fatty acid β-oxidation pathway

发表期刊：Journal of Functional Foods

影响因子：4.0（2025）

通讯单位：华东理工大学

研究背景

        非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是慢性肝病的主要诱因，常与肥胖、血脂异常等代谢综合征相关，目前尚无获批的临床治疗药物，因此探索食品来源成分对NAFLD的干预作用具有重要意义。褐藻寡糖（AOS）作为功能性寡糖，具备良好水溶性与生物利用度，有研究表明其可能存在代谢调节作用，但不同结构AOS（饱和SAOS与不饱和UAOS）的降脂机制及结构与功效的关联尚不明确。本研究通过体内动物实验与体外细胞实验，系统探究SAOS与UAOS对高脂诱导肝脂肪变性的改善效果及作用机制，明确AOS通过PGC-1α介导的脂自噬与脂肪酸β-氧化通路发挥降脂作用，且降脂效果与不饱和双键无关，为NAFLD的食品源干预提供理论依据。

        为探究AOS对NAFLD的干预效果，研究构建高脂饮食（HFD）诱导的C57BL/6J小鼠NAFLD模型，将小鼠分为正常饮食组（NC）、高脂饮食组（HFD）及不同剂量UAOS、SAOS干预组，持续干预特定周期（图1）。对小鼠能量摄入与体重的监测结果如图2所示，HFD组小鼠能量摄入与体重增长均显著高于NC组，AOS干预后，小鼠能量摄入与体重增长均出现下降，提示AOS可通过调节能量摄入影响体重，为后续肝脂肪变性改善奠定基础。

图1动物实验设计

图2 AOS对NAFLD小鼠能量摄入及体重的影响

        为评估AOS对肝脂肪变性的改善作用，研究检测小鼠血清肝功能指标、肝脏指数、肝内甘油三酯（TG）含量，并通过组织染色观察肝组织脂质积累情况，结果如图3所示，HFD组小鼠血清ALT、AST水平及肝脏指数均显著升高，肝内TG含量增加，染色结果显示肝组织内存在大量脂质滴，提示肝损伤与脂质积累；UAOS与SAOS干预后，上述指标均显著改善，脂质滴数量减少，且两种AOS改善效果无显著差异，表明AOS的降脂作用与不饱和双键无关。

图3 AOS对改善NAFLD小鼠肝脂肪变性的影响

        为揭示AOS改善肝脂肪变性的体内机制，研究通过qPCR与Western blot检测小鼠肝脏中脂自噬与脂肪酸β-氧化通路相关基因的mRNA表达及蛋白水平，结果如图4所示，HFD组小鼠肝脏中，脂自噬相关基因（如 Lamp2、Ctsd、Atg2a、Atg7）与脂肪酸β-氧化相关基因（如Ppargc1a、Acsl1、Cpt1a）的 mRNA 表达显著下调，脂自噬相关蛋白（如 LAMP2、CTSD、LC3 II、ATG7）与脂肪酸β-氧化相关蛋白（如PGC-1α、CPT1A）的水平也显著降低，提示HFD抑制脂自噬与脂肪酸β-氧化；AOS干预后，上述基因表达与蛋白水平均显著上调，表明AOS可在体内激活脂自噬与脂肪酸β-氧化通路，促进脂质分解代谢。

图4 AOS对增强NAFLD小鼠肝脏脂噬作用及游离脂肪酸（FFA）β氧化水平的影响

        为进一步验证AOS的降脂机制，研究构建油酸（SO）诱导的HepG2细胞NAFLD模型。结果显示，特定浓度的SO可在无显著细胞毒性的情况下，显著增加细胞脂质积累并降低PGC-1α水平，据此确定该浓度为体外模型构建浓度（图5）。随后检测AOS的细胞毒性与对脂质积累的影响。结果显示，两种AOS均能剂量依赖性降低细胞脂质积累（图6）。进一步通过qPCR与Western blot检测细胞内通路变化，结果如图7所示，AOS干预后，细胞内脂自噬相关基因（如 Lamp1、Ctsb）与脂肪酸β-氧化相关基因（如 Ppargc1a、Ppara、Cpt1a、Acacb）的mRNA表达显著上调，相关蛋白（如LAMP2、CTSD、Beclin1、LC3II、PGC-1α、PPARα、CPT1A、CPT2）水平也显著升高，证实AOS在体外同样能激活脂自噬与脂肪酸β-氧化通路。

图5 SO对HepG2细胞脂质蓄积及PGC-1α水平的影响

图6 AOS对HepG2细胞脂质蓄积的影响

图7 AOS对增强HepG2细胞脂噬作用及游离脂肪酸（FFA）β氧化水平的影响

        鉴于体内外实验均显示AOS可上调PGC-1α的表达，研究进一步探究PGC-1α在AOS降脂机制中的作用，采用PGC-1α激活剂（ZLN005）与抑制剂（SR-18292）进行干预，结果如图8所示，20 μM ZLN005和20 μM SR-18292对HepG2细胞均无明显的细胞毒性作用。2.5 μM ZLN005激活PGC-1α可减少HepG2细胞中的脂质堆积，而5 μM SR-18292抑制PGC-1α则会加剧脂质堆积（图 8B-E）。此外，AOS与ZLN005联合处理可增强降脂效果，而AOS与SR-18292联合处理则会逆转脂质堆积，这表明AOS通过调节PGC-1α的活性来降低脂质水平（图 8F-G）

图8 ZLN005、SR-18292及联合治疗对HepG2细胞脂质蓄积的影响

总结

        本研究通过体内外实验系统阐明AOS对高脂诱导肝脂肪变性的改善作用及机制，明确SAOS与UAOS均能有效改善NAFLD，且降脂效果与不饱和双键无关；AOS可通过激活脂自噬与脂肪酸β-氧化通路促进脂质分解代谢，而这一过程依赖于PGC-1α的介导，即AOS通过调节PGC-1α活性，激活PGC-1α介导的脂自噬-脂肪酸β-氧化信号轴，最终实现降脂效果。该研究不仅为AOS作为食品源成分干预NAFLD提供明确的机制支撑，也为慢性脂质代谢紊乱疾病的食品源干预策略开发提供理论参考，具有重要的科研与应用价值。

        原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jff.2023.105825

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作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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